"Heilbarkeit von HIV"

Interview mit Dr. Markus Müller in siegessäule - queer Berlin, Dezember 2011, S.98-100. Interview: Sirko Salka, Fotonachweis: Tanja Schnitzler

Dr. Markus Müller vom Auguste-Viktoria - Krankenhaus über aktuelle Ansätze, wie HIV vielleicht besiegt werden könnte.

Wenn HIV-Positive antiretroviral behandelt werden, wird das Virus oft bis unter die Nachweisgrenze gedrückt. Da liegt die Vermutung nahe, dass es nur ein kleiner Schritt bis zur Heilung ist. Warum haut das nicht hin?

Seit 1996 gibt es die Dreifachtherapie, mit der wir die HIV-Infektion über viele Jahre gut behandeln können. Damals gab es tatsächlich zunächst eine große Euphorie, da man glaubte, HIV aus dem Körper entfernen zu können, wenn man nur lange genug behandelt. „Hit hard and early“, hieß es Ende der 90er. Viele Untersuchungen gingen in die Richtung, bis festgestellt wurde, dass es im Körper langlebige Zellen gibt, die mit HIV infiziert sind und über Jahre im Körper ruhen können. Diese Resting T Cells haben Halbwertzeiten von 44 Monaten. Man müsste Jahrzehnte behandeln – manche Rechnungen gehen von 70 Jahren aus –, bis sie frei von HIV wären. Somit war die Idee einer Heilung durch die Dreifachtherapie wieder vom Tisch.

Hepatitis C kann mittels der Zugabe von Interferon geheilt werden, warum nicht auch HIV?

Weil HIV ein Retrovirus ist, das sich in die DNA der Wirtszellen einbaut und damit Bestandteil unseres Genoms wird. Das Hepatitis-C-Virus gehört nicht zu den Retroviren, eine Integration in die Zell-DNA findet nicht statt und auch die langlebigen Resting T Cells werden nicht infiziert. Diese Fähigkeit der Retroviren, sich dauerhaft in die menschliche Erbsubstanz einzunisten,hat übrigens auch mit unserer Evolution zu tun, denn ein Teil unserer Gene ist durch frühere Infektionen mit Retroviren entstanden.

Wo wirken die Medikamente? Bekämpfen sie das Virus oder die infizierten Zellen?

Sie unterbinden die Vermehrung des Virus in der Wirtszelle, greifen in verschiedenen Phasen des Replikationsprozesses ein.

Daher gibt es auch mehrere Substanzklassen im Kampf gegen HIV ...

Richtig. Der Replikationszyklus wird durch die Medikamente massiv gehemmt. Die Proteasehemmer zum Beispiel verhindern, dass sich ein reifes Virus zusammensetzt, die Integrasehemmer stoppen die Integration in die Zell-DNA.

Wann können Medikamente das Virus zerstören?

Wenn die Zellen aktiviert sind und sich das Virus vermehrt.

Wenn HIV in ruhenden Zellen „überwintert“ folglich nicht?

Nein, dann produzieren sie keine Viruspartikel und sind für das Immunsystem unsichtbar.

Wie viele dieser ruhenden Zellen gibt es ungefähr?

Latent infizierte Resting T Cells sind selten, etwa eine von einer Million ruhenden CD4-Zellen. Aber ein kleiner Teil reicht aus, wenn die Zellen irgendwann anfangen sich zu teilen, dass es dadurch wieder zu einer Vermehrung des Virus kommt.

Wäre es möglich, noch schärfere Geschütze gegen HIV aufzufahren, um es aus den Resting T Cells zu vertreiben?

Diese Überlegungen gibt es. So hat man schon versucht, diese
Zellen zu aktivieren, sprich, die Virusreplikation durch Medikamente anzuregen. Ziel war es, die Zellen wieder in Gang zu bringen, damit das Virus produziert wird, das Immunsystem dieses bemerkt und bekämpfen kann.

HIV-Infizierte können einige Jahre ohne Therapie klarkommen. Warum nur eine befristete Zeit, wieso gewinnt am Ende in der Regel HIV?

Wir haben Antikörper, zytotoxische T-Zellen, die das Virus erkennen und zerstören. So hält sich über Jahre ein relativ stabiles Gleichgewicht. Man kann es mit einem Marathonlauf vergleichen. Der Körper muss die ganze Zeit Höchstleistung bringen, um die Virusvermehrung zu unterbinden. Irgendwann erschöpft das Immunsystem, beim einen nach drei Jahren, beim anderen nach zehn Jahren. Kommt darauf an, wie gut seine „Kondition“ ist.

Wenn wir über eine Heilung sprechen, geht es dann darum, dass der Körper langfristig mit dem Virus klarkommt oder dass HIV vertrieben wird?

Heilung heißt, raus aus dem Körper. Wir sind ja dank der Medikamente schon in der Lage, dass man mit HIV lange leben kann. Wenn sich jemand mit 25 Jahren ansteckt und keine Hepatitis C hat und auch keine Drogen nimmt, hat er bereits eine ähnliche Lebenserwartung wie ein 25-jähriger HIV-Negativer. Das ist ein Riesenfortschritt.

Eine Zeit lang hoffte man, durch befristete Therapien den Körper zu befähigen, HIV selbst zu bekämpfen. Woran scheiterten die Tests mit den Therapiepausen, lag es an den HIV-Reservoirs im Körper?

Ja. Neben dem Reservoir der latent infizierten Resting T Cells gibt  es aber auch noch andere Kompartimente im Körper, wo sich das Virus ebenfalls vermehren kann. Der Darm, das zentrale Nervensystem, Sperma, Vaginalsekrete oder Blut sind solche Kompartimente. Überall passiert Virusvermehrung, aber es ist nicht ganz klar, wie gut die Medikamente dort jeweils wirken. So kann sich das Virus im zentralen Nervensystem anders verhalten als im Blut.

Eine Option wären Impfstoffe. Seit Jahren befassen sich Studien mit der Erforschung eines Serums. Wo liegen hier die Hemmnisse?

Ich bin kein Impfexperte, aber die bisherigen Studien waren eher enttäuschend. Die Impfantworten waren zwar messbar, aber hatten oft nur eine schwache Wirkung. Ein Ziel der Impfung ist es, die zytotoxischen T-Zellen zu stärken. Damit sie sich im Körper vermehren und HIV vehementer angreifen können. So versucht
man zum Beispiel, Virusproteine dem Körper zu präsentieren und sein Immunsystem dadurch weiter zu aktivieren. Ein großes Problem dabei ist die hohe Mutationsrate von HIV. Bei jeder Replikation macht das Virus Fehler und verändert damit auch seine äußere Gestalt und die Wirkung der Impfung verpufft.

Sprechen wir über Ansätze einer Heilung. Sie haben erwähnt, dass sich einige Positive mit dem Virus arrangieren und keine Therapie brauchen. Welche Vorteile haben sie?

Manche Patienten sind von ihrer Genetik her so ausgestattet, dass HIV die Zellen nicht gut infizieren kann. Sie haben an der für HIV entscheidenden Andockstelle, dem sogenannten CCR5-Korezeptor, einen Defekt, was in dem Falle ihr Glück ist.

Ein Defekt stoppt das Virus?

HIV braucht zwei Rezeptoren, um in eine Zelle zu dringen,den CD4-Rezeptor und diesen CCR5-Korezeptor, der bei einigen Menschen nicht richtig funktioniert. Wenn dieser Rezeptor komplett mutiert ist, infizieren sie sich nicht mit HIV. Ist er eingeschränkt funktionsfähig, vermehrt sich das Virus bei ihnen deutlich langsamer. Sie können damit zum Teil lange Zeit ohne Therapien leben.

Wie viele Leute betrifft das?

Den kompletten Defekt hat etwa ein Prozent der Bevölkerung, die partiellen Schäden haben zehn bis 15 Prozent der HIV-Patienten.

Inwiefern ist der genetische Defekt ein Hinweis auf eine Heilung?

Es ist ein sehr interessanter Ansatz. Dazu möchte ich etwas ausholen. Vor ein paar Jahren hatten wir den sogenannten zweiten Berliner Patienten. Er war HIV-positiv und bekam eine Dreifachtherapie. Zusätzlich erkrankte er an Leukämie. Sein behandelnder Arzt, Gero Hütter, begann zunächst eine Chemotherapie. Da die Leukämie aber sehr aggressiv war, kam als Option nur noch eine Knochenmarktransplantation infrage. Gero Hütters Idee war es nun, bei diesem Patienten Knochenmarkzellen von einem Fremdspender zu implantieren, der den beschriebenen Gendefekt in sich trug.

War das nicht schwierig, so einen Spender ausfindig zu machen?

Genau das war aber Gero Hütters Plan. Allein ein solches Screening nach einem geeigneten Knochenmarkspender durchzusetzen war äußerst schwierig. Bald waren 80 passende Spender gefunden und tatsächlich hatte einer von denen diesen kaputten CCR5-Korezeptor. Ein Glücksfall. Das war großartig.

Wie verlief die Transplantation?

Man muss dazu sagen, dass eine Knochenmarktransplantation äußerst gefährlich ist, da ein Drittel der Patienten daran verstirbt. Doch bei diesem Patienten verlief alles gut. Und der Trick ging auf. Bei ihm waren nachher keine HI-Viren mehr nachweisbar. Ohne Dreifachtherapie. Sein Rest-HIV konnte sich nicht weitervermehren. Selbst im Gehirn nicht. Bis heute hat man nirgends bei ihm HIV gefunden. Er gilt als geheilt.

Als Therapie ist die Stammzellentransplantation ungeeignet, oder?

Völlig richtig. Das ist oft ein langer Leidensweg mit multiplen Problemen, etwa einer schweren Abstoßungsreaktion, die in diesem Falle zum Glück nicht aufgetreten ist.

Welche Erkenntnisse zieht man aus dieser ersten Heilung?

Die Überlegung wurde sofort weitergeführt. In Kalifornien sind derweil in Phase 1 und 2 die ersten Studien an wenigen Patienten angelaufen. Im Frühjahr wurden erste Ergebnisse vorgestellt. Statt einer Knochenmarktransplantation wurden Blutzellen von HIV-Positiven entnommen und genetisch so manipuliert, dass sie diesen Defekt bekamen. Danach hat man diese weißen Blutkörperchen wieder reinfundiert.

Wir bewegen uns im Bereich Gentechnik. Was genau ist im Labor
passiert?

Das Blut wurde einer Gentherapie unterzogen, indem ein bestimmtes Enzym in die Zellen eingepflanzt worden ist. Mit dem Ziel, dass das Enzym den CCR5-Rezeptor so zerstört, dass er nicht mehr funktionsfähig ist.

Und hat das geklappt?

Diese Probanden sind nicht geheilt. Es ging um den Proof of principle. Und der war erfolgreich. Ein Viertel der im Labor veränderten Zellen waren nachweislich CCR5-deletiert. Man konnte sie den Leuten reinfundieren. Die Patienten haben das gut vertragen, es gab kaum Nebenwirkungen. Nach drei Monaten waren sieben Prozentder Zellen im Körper noch nachweisbar. Deutlich mehr, als die Forscher erwartet haben. Als wir das hörten, waren wir euphorisch. Das war ein Knüller.

Sieben Prozent klingen für den Laien wenig!

Aber es wurde gezeigt, dass dieses Prinzip ohne Knochenmarktransplantation in Form einer Gentherapie außerhalb des Körpers möglich ist. Die Studien sind noch ganz am Anfang. Von Gero Hütter habe ich erfahren, dass eventuell schon
nächstes Jahr auch hierzulande die ersten klinischen Tests starten könnten. Dabei soll untersucht werden, ob das Ganze in einem größeren Rahmen machbar wäre. Man überlegt auch, inwiefern man nicht Knochenmarkzellen genetisch verändert, da sie sich länger im Körper halten und vielleicht sogar durchsetzen könnten.

Ein zweiter Ansatz ist die Molekülschere, die 2007 von Hamburger und Dresdner Forschern entwickelt wurde. Wie Erfolg versprechend ist das?

Auch das ist ein aufregender Ansatz. Hier geht es darum, dass ein bestimmtes Enzym, die Rekombinase, im Zellkern die Wirts-DNA auf HIV screent. Sobald sie das HIV-Genom erkennt, kann sie den DNAStrang aufschneiden, HIV entnehmen und alles wieder zusammensetzen. Man kann sich das wie eine Schere vorstellen, das kranke Stück wird einfach rausgeschnitten. Die Zelle wäre somit
geheilt. Solche Enzyme sind schon länger bekannt. Den Dresdnern und Hamburgern ist es aber gelungen, speziell für HIV eine Rekombinase zu basteln.

Wo liegen hier die Herausforderungen?

Es ist äußerst schwierig, das Enzym in den Zellkern zu bekommen, man kann es nicht als Tablette schlucken. Wahrscheinlich wird das nur mittels einer Gentherapie gelingen. Aber auch hier stehen die Studien noch am Anfang. Letztes Jahr wurde ein erstes Mausmodell vorgestellt. Man wird weitere solcher Rekombinasen erforschen, doch das sind Zukunftsgedanken.

Wie optimistisch sind Sie jetzt?

Ich glaube nicht, dass sich in den nächsten zwei, drei Jahren etwas verändern wird. Derzeit sind gut verträgliche Medikamente für unsere Patienten das Wichtigste. Neue Wirkstoffklassen wie die Integrasehemmer oder das T20
vor wenigen Jahren waren Meilensteine.

Ist es zu kühn, schon von Heilung zu sprechen?

Bei dieser kalifornischen Studie kann man das Wort Heilung in den Mund nehmen. Das hätte ich vor fünf Jahren nicht gedacht. Diese Mutation der CCR5-Korezeptoren ist etwas, was realistisch erscheint und wo wir auf einem guten Weg sind.