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Konsiliarlabor Gonokokken

Fachinformationen

Was ist die Gonorrhö?

Die Gonorrhö ist eine bakterielle, durch Neisseria gonorrhoeae hervorgerufene Infektionskrankheit. Sie tritt vorwiegend an den Schleimhäuten des Urogenitaltrakts, des Analkanals, des Rachens und der Konjunktiven auf. Aufsteigende Infektionen können zu Sterilität und hämatogene Ausbreitung zu einer disseminierten Gonokokkeninfektion führen.

Epidemiologie

Mit weltweit 25 Millionen Erkrankungsfällen pro Jahr stellt die Gonorrhö heute die vierthäufigste sexuell übertragbare Erkrankung dar. Der Mensch ist der einzige Wirt von Neisseria gonorrhoeae. Die Übertragung erfolgt ausschließlich durch direkten Schleimhautkontakt, beim Geschlechtsverkehr oder beim Geburtsvorgang. Die Inkubationszeit beträgt 1–14 Tage. Eine gesetzliche Meldepflicht für die Erkrankung besteht nicht.

Diagnostik

Die Diagnose einer Gonorrhoe erfolgt durch den Erregernachweis in der Kultur oder mittels Nukleinsäure-Amplifikationstechniken (NAAT). Die NAAT-Diagnostik ist deutlich sensitiver als die Kulturdiagnostik und sowohl symptomatische als auch asymptomatische Infektionen lassen sich sensitiv nachweisen. Zudem sind NAAT-basierte Tests in der klinischen Praxis wenig aufwendig und es können auch vom Patienten selbst gewonnene Proben genutzt werden. Jedoch ist N. gonorrhoeae ein genetisch sehr variables Bakterium mit der Fähigkeit zur Aufnahme und zum Austausch von DNA und der Ausbildung von Mutationen. Diese Tatsache spielt nicht bei der Entwicklung von Antibiotika-Resistenzen eine entscheidende Rolle. Sie hat jedoch auch Bedeutung für die Erregerdiagnostik mittels NAAT, da bei einer genetisch veränderten Zielregion die Sensitivität eines molekularbiologischen Diagnostik-Tests reduziert sein kann.

Moderne real-time Multiplextechnologie ermöglicht eine Diagnosestellung in weniger als 2 Stunden. Ein zeitgleicher Nachweis von Chlamydia trachomatis und Mycoplasma genitalium aus derselben Probe ist bei vielen NAAT-Plattformen möglich.

Die breite Anwendung molekularer Tests bei der Diagnostik der Gonorrhoe führt jedoch zunehmend zur Vernachlässigung der kulturellen Erregerdiagnostik und dadurch zu einem Mangel an Empfindlichkeitstestungen und Informationen zur antimikrobiellen Resistenz. Dabei ist bekannt, dass die weit verbreitete antimikrobielle Resistenz (AMR) in hochvariablen Stämmen von N. gonorrhoeae das Management und die Kontrolle von Gonorrhoe stark beeinträchtigt und es daher, z.T. auch subklinisch, zu Misserfolgen in der Therapie kommt. Es ist deshalb neben der Probenentnahme für eine NAAT-basierte Diagnostik immer ein zusätzlicher Abstrich für die kulturelle Empfindlichkeitstestung durchzuführen.

Eine Therapieerfolgskontrolle wird nach jeder Behandlung einer Gonorrhoe empfohlen. Sie sollte bei der NAAT-Diagnostik frühestens 4 Wochen nach Therapieende durchgeführt werden, da NAAT nicht zwischen lebenden und abgestorbenen Mikroorganismen unterscheiden können und hier die Diagnostik von residualer DNA vermieden werden sollte. Die Kontrolluntersuchung sollte alle Regionen, die für eine Infektion in Frage kommen (urethral, rektal, pharyngeal), berücksichtigen.

Probenmaterial

Zur Kulturdiagnostik: Hierfür wird bei Männern der Abstrich nach einer Miktionskarenz von 4 Stunden urethral entnommen. Bei Frauen erfolgt der Abstrich endozervikal. Urin ist für die kulturelle Diagnostik bei beiden Geschlechtern ungeeignet. Entscheidend für das Gelingen einer Kultur ist die Zeitspanne zwischen Abstrichentnahme und Eintreffen der Probe – in einem geeigneten Transportmedium – im Labor (idealerweise innerhalb von 4 Stunden).

Zur NAAT-Diagnostik: Für den Nachweis mittels NAAT sind bei Männern urethrale Abstrichproben und Erststrahlurin (die ersten 10 ml!) gleich gut geeignet. Bei Frauen ist der Gonokokkennachweis mittels NAAT in Abstrichproben (vaginal oder endozervikal) sensitiver als im Erststrahlurin. Die Probenentnahme zur NAAT-Diagnostik kann, nach entsprechender Anleitung, auch vom Patienten selbst erfolgen (self-collected samples).

Die Auswahl der zu entnehmenden Proben hängt von der Sexualanamnese und den klinischen Symptomen ab. Durch ggf. zusätzliche pharyngeale und anale Abstriche wird die Nachweisrate deutlich erhöht. Bei rektalen und pharyngealen Proben sollten positive NAAT-Ergebnisse bestätigt werden, um falsch positive Ergebnisse durch Interaktion mit kommensalen Neisserien auszuschließen.

Aktuelle Resistenzsituation 2019

Die Antibiotikaresistenz (AMR) bei N. gonorrhoeae stellt ein globales Problem für die Behandlung und Kontrolle der Gonorrhoe dar. In den letzten Jahren wurde die Gefahr eines potentiell kaum therapierbaren, hochresistenten Erregers (multidrug-resistant Neisseria gonorrhoeae, MDR-NG, und extensively drug-resistant N.gonorrhoeae, XDR-NG) weltweit sehr ernst genommen. So hat die WHO N. gonorrhoeae 2017 als Erreger mit hoher Priorität eingestuft, für den aufgrund einer besorgniserregenden Resistenzsituation neue Antibiotika dringend benötigt werden. Gegenüber allen Antibiotika, die bisher zur Behandlung eingesetzt wurden, konnten Resistenzen nachgewiesen werden. Derzeit ist Ceftriaxon als injizierbares Cephalosporin der 3. Generation mit erweitertem Spektrum in den meisten Ländern die einzige noch verbliebene empirische Monotherapie bei Gonorrhoe. Allerdings finden sich weltweit Fallberichte über einzelne Therapieversagen und Resistenzen gegenüber Cephalosporinen der 3. Generation. Daher wird in den meisten Therapieguidelines eine duale antimikrobielle Therapie, hauptsächlich Ceftriaxon plus Azithromycin, empfohlen.

Neben high-level Resistenzen werden zunehmend auch Multiresistenzen beobachtet. Aus Großbritannien und Australien wurde Anfang 2018 von XDR-NG Isolaten mit kombinierter high-level Resistenz für Azithromycin (MHK >256 mg/L) und Resistenz für Ceftriaxon (MHK 0,5 mg/L) berichtet, welche zu Therapieversagen von Ceftriaxon im Pharynxbereich führte. Die Infektionen waren reiseassoziiert und wurden in Südostasien erworben. Im Januar 2019 berichtete Public Health England von zwei weiteren Fällen mit gleichzeitiger Resistenz gegen Ceftriaxon und Azithromycin, welche jedoch in Europa erworben wurden. Eine erhöhte Aufmerksamkeit bei der Behandlung der Gonorrhoe gegenüber der lokalen und globalen Resistenzsituation ist daher dringend erforderlich.

Um diese Entwicklungen für Deutschland zu bewerten, sammelt das Gonokokken-Resistenz-Netzwerk (GORENET) als nationale N. gonorrhoeae-Resistenzsurveillance des Robert Koch-Instituts und des Konsiliarlabors für Gonokokken seit 2014 bundesweit Isolate und Daten von Empfindlichkeitstestungen. Die Daten aus dem GORENET dienen auch als Evidenzbasis für die Formulierung der jeweils aktuellen Therapieleitlinien.

Hierbei zeigt sich für das derzeit als first-line Therapeutikum eingesetzte Ceftriaxon die Resistenzlage in Deutschland mit 0,5% resistenten Stämmen stabil. Jedoch ist eine wechselnd starke Resistenzentwicklung gegenüber Azithromycin mit bis zu 12% resistenter Stämme zu beobachten. Zudem kommt es zur Ausprägung von high-level Azithromycin-resistenten N. gonorrhoeae-Stämmen (MHK >256 mg/L), welche in Großbritannien sogar zu einem Ausbruch mit über 50 Fällen führten.

Die Resistenzraten gegenüber weiteren Antibiotika, wie Ciprofloxacin (53-71%) und Penicillin (15-29%) lagen in Deutschland in den Jahren 2014-2018 sehr hoch. Für Tetrazyklin gibt es keine kontinuierlichen Surveillancedaten, da es auch hier bei weit verbreiteten Resistenzphänotypen nicht mehr zur Behandlung der Gonorrhoe empfohlen werden kann. Internationale Publikationen berichten über Resistenzraten von 20-100%. Im Rahmen der GORENET-Surveillance 2018 lag die Rate bei 80% (n=214). Damit können diese antimikrobiellen Substanzen die von der WHO geforderten Heilungsraten von 95% bei weitem nicht erreichen.

Ein kontinuierliches Monitoring der aktuellen Situation ist unumgänglich. Bitte unterstützen Sie uns!

Wir bitten, Fälle von disseminierter Gonokokken-Infektion (DGI), das Auftreten von ungewöhnlicher Resistenz und jedes Therapieversagen zeitnah an das Konsiliarlabor für Gonokokken zu melden (Tel: +49 30 130 14 3632 oder per E-Mail an susanne.buder@vivantes.de).

Therapieempfehlungen

Aufgrund der weit verbreiteten antimikrobiellen Resistenz bei N. gonorrhoeae, der Persistenz der AMR-Determinanten im Erreger und der Nichtverfügbarkeit von diagnostischen Tests, die AMR-Ergebnisse direkt zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns liefern, müssen Ärzte auf eine empirische Behandlung von Gonorrhoe zurückgreifen. Eine aktualisierte S2K-Leitlinie zur „Diagnostik und Therapie der Gonorrhoe“ (2019) wurde von der Deutschen STI gesellschaft (DSTIG) in Zusammenarbeit mit 15 weiteren Fachgesellschaften erstellt und wird Anfang 2019 durch die AWMF veröffentlicht.

Die Leitlinie empfiehlt derzeit für die kalkulierte Behandlung der unkomplizierten Gonorrhoe ein duales Therapieregime aus Ceftriaxon 1-2 g i.v. oder i.m. in Kombination mit Azithromycin 1,5 g p.o.

Bei adhärenten Patienten (z.B. Schwangerschaftsbetreuung, Spezialambulanzen oder hausärztliche Konsultationen) kann eine Monotherapie mit Ceftriaxon 1-2 g i.v. oder i.m. einmalig durchgeführt werden, um ggf. eine Übertherapie sowie eine weitere Resistenzzunahme gegen Azithromycin zu vermeiden. Dies gilt auch für Patienten mit nachgewiesener isolierter N. gonorrhoeae-Infektion. Eine Wiedervorstellung muss hierbei gewährleistet sein, um eine Therapieerfolgskontrolle durchzuführen und ggf. eine mögliche Koinfektion mit C. trachomatis oder M. genitalium nachfolgend behandeln zu können.

Nur in Ausnahmefällen, in denen die i.v.- oder i.m.-Gabe von Ceftriaxon nicht erfolgen kann, sollte auf das oral verfügbare Cephalosporin Cefixim in einer Dosierung von 800 mg p.o. einmalig (oder 2x400 mg p.o.), zurückgegriffen werden, da Cefixim nach Beobachtungen der letzten Jahre für eine kalkulierte Therapie nur noch eingeschränkt empfohlen werden kann. Zum einen kommt es zur Ausprägung von Resistenzen, zum anderen werden aufgrund der Pharmakokinetik keine ausreichenden Spiegel des Medikaments in Pharynx und Rektum erreicht und somit keine sichere Behandlung gewährleistet. Auch hier muss an eine duale Therapie mit Azithromycin gedacht werden, wenn keine Patientenadhärenz besteht.

Bei einer Penicillinallergie (ß-Lactamallergie) kommt primär Azithromycin 2 g p.o. einmalig als Einzeltherapeutikum zum Einsatz. Bei diesem Regime müsste aber unbedingt die Durchführung einer Empfindlichkeitstestung und eine Therapieerfolgskontrolle erfolgen.

Liegen Ergebnisse einer Empfindlichkeitstestung vor, sind Cephalosporin- und Azithromycin-sparende Regime zu favorisieren, um einer Resistenzentwicklung gegenüber diesen first-line-Antibiotika vorzubeugen. Absolute Voraussetzungen für diese Monotherapien sind der Ausschluss von Koinfektionen und eine gegebene Patienten-Adhärenz.

Wir bitten, Fälle von disseminierter Gonokokken-Infektion (DGI), das Auftreten von ungewöhnlicher Resistenz und jedes Therapieversagen zeitnah an das Konsiliarlabor für Gonokokken zu melden (Tel: +49 30 130 14 3632 oder per E-Mail an susanne.buder@vivantes.de).


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